文章来源：盛杰医药
在新冠疫苗研发中，有关mRNA的技术最引人关注，成为了生物制药领域的新晋宠儿。甚至很多人看来，mRNA将是医学的未来。这期我们就来聊一下mRNA。
mRNA是什么？
mRNA，也叫做信使RNA，是在细胞中发现的RNA类型之一，最早发现于1960年。简单来说是一类单链核糖核酸，具备以下3个特征：
1. 由DNA的一条链作为模板转录而来；
2. 携带遗传信息；
3. 能指导蛋白质合成。
90年代，美国科学家Jon Wolff等人将体外转录的mRNA注射到老鼠的肌肉里，发现在其肌肉细胞里面产生了相应表达的蛋白质，并产生免疫反应，这一发现震惊学术界。首次揭示了mRNA技术应用于疫苗研究的可能性。
其实mRNA的m是messenger，就是送message的这个人，mRNA疫苗原理就是送出讯息让身体自行生成类似病毒的蛋白质进而产生抗体。
mRNA疫苗如何发挥作用？
每种疫苗都含有一种独特的mRNA片段，这种片段是一种名为刺突糖蛋白的无害病毒片段的设计图纸。这种刺突糖蛋白存在于引起COVID-19的SARS-CoV-2病毒的表面。
疫苗中的每一个mRNA片段，都被包裹在保护层里。当疫苗被注射进入人体上臂中，注入人体的mRNA分子会进入细胞。当mRNA分子进入细胞后，它将被转运至核糖体，使用疫苗中的mRNA片段，核糖体仅生产出一个病毒刺突糖蛋白分子。之后，细胞会销毁来自疫苗的mRNA。重要的是，来自疫苗的mRNA，绝对不会进入细胞核，以任何方式改变人体的DNA。
接下来，你的细胞会在它的表面表达这种刺突糖蛋白，这使得你的免疫细胞可以检测到刺突糖蛋白。于是，你的免疫细胞开始生产抗体。这是免疫反应中的一部分。
将来，如果你不幸感染了这种病毒，抗体会识别并附着在被感染细胞表面和病毒表面的这种刺突糖蛋白上，这些抗体标记出他们，并随即使之被其它免疫细胞所消灭。
mRNA疫苗相较于其他疫苗优劣势分析
mRNA疫苗 VS 灭活疫苗
灭活疫苗是最传统的经典技术路线：即在体外培养新冠状病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。其制备方法简单快速，是应对急性疾病传播通常采用的手段。但灭活疫苗也有缺点，如接种剂量大，免疫期短，免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应，使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。
相比灭活疫苗，mRNA疫苗能够呈现更多的抗原，同时能更持久地激活，巩固特异性免疫。灭活疫苗中的蛋白质和核酸都具有免疫原性，理论上都能刺激机体产生抗体，但是机体对它们的反应有免疫支配性的机制，也就是只产生1-2种主要的抗体。
此外，灭活疫苗里面的蛋白质或核酸保留了抗原性，但没有生物活性。mRNA疫苗则是利用细胞的合成功能指导合成S蛋白，这不像灭活疫苗里是变性的蛋白，而是有血有肉的折叠得很好的蛋白质，越是接近自然状态的蛋白抗原越能有效刺激免疫系统。这或许能够解释为什么mRNA疫苗能同时有效刺激杀伤T细胞产生和抗体反应的原因，而灭活疫苗可以刺激低效价抗体，刺激T杀伤的能力则有限。
同时，灭活疫苗呈递抗原的过程是一次性的，注射时疫苗呈递的抗原即为所有抗原，此后不会新增抗原。mRNA疫苗则相反，不会短时间消耗，呈递的mRNA可指导多个核糖产生抗原蛋白，直至mRNA降解。
mRNA疫苗 VS DNA疫苗
DNA疫苗和mRNA疫苗都是使用遗传物质向人体细胞传递信息并引发免疫反应。但比起DNA疫苗，mRNA疫苗具有更好的安全性与生产效率。首先，mRNA不会整合进入宿主基因组，不会诱发外源基因插入导致的基因突变；其次，DNA疫苗要想有效，质粒DNA必须穿过细胞膜，进入细胞质，然后再穿过细胞核膜到达细胞核，而mRNA无需进入细胞核，可直接在细胞质中启动蛋白质的翻译，作用效率显著高于DNA。
同时，mRNA疫苗可通过无细胞系统的体外转录生成，因此它的工业化、规模化生产可实现高效率低成本（5L的生物反应器每次反应可生成100万剂RNA疫苗）。
不过，mRNA疫苗很脆弱，需要在低温或超低温条件下储存和运输。相比之下，DNA疫苗稳定性更高，更容易储存和运输。
mRNA疫苗 VS 病毒载体疫苗
病毒载体通过去除病毒本身的有害物质，保留感染能力，将目标物质递送进入细胞内，由细胞产生抗原蛋白，进而引起特异性免疫反应。世界上已有多种病毒载体被用于疫苗研发，其中以腺病毒研究最多。腺病毒载体疫苗的优点是非常明显的，比如，几乎无意外突变风险，致病性低；技术相对成熟，生产成本低，产能高；储存条件方便灵活，时间长；免疫性强。
但病毒载体反应的一大缺陷是，若接种者本身体内含有针对病毒载体的抗体，或在短时间内快速产生了抗体，则病毒载体疫苗无法将有效成分递送进入预定的细胞质内。除此之外，部分病毒平台有发生逆转录的概率，会将外源基因整合进入人体DNA中，可能导致肿瘤、免疫疾病等。
总的来说，腺病毒载体疫苗安全性低于mRNA疫苗，且免疫效果和应对病毒方面也略逊一筹。
mRNA技术应用前景
新冠疫情的爆发使市场对于mRNA技术的关注度提升到了空前的高度，mRNA技术凭借其原理的先进性，在理论上可以生产出任何一种人类所需的蛋白质，不管是预防领域还是疾病治疗领域，由此产生的社会价值和商业价值都是无可比拟的。未来的十年将是mRNA行业蓬勃发展的大时代。
mRNA的应用范围极广
目前mRNA的主要应用范围包括三个大方向：免疫疗法、蛋白质替代疗法以及再生医学疗法。其中免疫疗法中的肿瘤免疫治疗和感染性疫苗的应用是最多也是最为成熟的。
从临床进展上看，癌症领域的进展速度最快，进入临床III期试验的数量最多，其次为传染病领域。从疾病类型上看，癌症领域中黑色素瘤、前列腺癌和脑癌的试验占比合计超过50%；传染病领域中，新冠病毒、HIV占比合计达59%；在其他领域中以糖尿病、心力衰竭等类型为主。
预防性疫苗和肿瘤免疫市场规模不断攀升
mRNA技术虽然目前上市产品不多，但凭借其潜在技术领域的不断突破，未来的市场规模巨大，空间广阔。按照mRNA技术的应用领域可以分为4个主要市场：①预防性疫苗市场；②肿瘤免疫市场；③蛋白替代疗法市场；④再生治疗市场。从各个领域的市场规模来看，mRNA技术预计在2025年可达到326亿美元的市场规模，其中预防性疫苗市场的占比最大，为160亿美元。
其次是肿瘤免疫市场。肿瘤免疫领域目前的在研管线最多、临床进度最快，mRNA技术未来有望与药品配合使用治疗癌症患者。根据美国CDC的预测，2025年全球将超过2400万人。保守估计到2025年，mRNA技术在肿瘤患者中应用渗透率为1%，根据美国ASCO的数据显示，癌症患者在初始阶段平均年治疗费用为4.18万美元，合计市场规模超过100亿美元。
mRNA国内外代表企业
mRNA三大巨头
目前，国际上被公认为mRNA巨头的有三家公司，分别是Moderna、BioNTech和CureVac，这三家公司都在新冠疫情中发挥了重要的作用。
Moderna成立于2010年，致力于开发以mRNA技术为基础的创新疗法。公司在mRNA领域的研发实力雄厚，目前拥有世界 领先且比较完整的mRNA研发生产平台，包括mRNA的改造、LNP递送系统和生产平台。此外，Moderna还与包括默沙东、阿斯利康、Vertex在内的众多制药大企达成战略合作伙伴关系，以加强推进自身mRNA技术在各疾病领域的研究布局。
在研管线丰富。目前有24条管线同时推进，其中12个步入临床阶段，重点布局传染病、肿瘤、罕见病以及心血管疾病等领域。
CureVac是mRNA药物技术领先的生物技术公司。公司拥有20年的专业经验，专注于癌症疗法、抗体疗法、罕见病治疗和预防疫苗的开发。
具备差异化在研管线。相比于Moderna和BioNTech的在研管线，CureVac的在研管线并不算丰富，但具备一定差异化。目前公司已经覆盖肿瘤、传染性疾病等领域，正在开发布局眼科、呼吸道疾病以及罕见病的蛋白替代疗法等领域。目前已有16个候选药物，其中10个已进入临床阶段。
BioNTech成立于2008年6月2日，其个性化mRNA技术涵盖了癌症免疫疗法、传染病疫苗、蛋白质替代等三个治疗平台。
2022年4月10日，BioNTech 在美国癌症研究协会（AACR）2022 年会上公布了其CAR-T+CARVac联合治疗 Claudin6（CLDN6）阳性实体瘤（睾丸癌、卵巢癌等）的1/2期临床初步数据，显示出良好的安全性和令人鼓舞的初步治疗效果。据悉，这也是首 次通过mRNA疫苗来改善CAR-T细胞的扩增和持久性的首 次人体试验。
国内mRNA公司
艾博生物成立于2019年，专注于mRNA 疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域，创始人曾在Moderna从事mRNA疫苗研发工作，具有多年资深从业经验和技术背景。该公司是目前国内唯一具有mRNA药物工业化产业化和美国FDA申报经验的团队。
在产品管线上，该公司联手军事医学科学院、沃森生物开发的新冠mRNA疫苗是国内首*个获批开展临床试验的mRNA疫苗，目前该疫苗已进入II期临床尾声，将在5月与泰格医药合作开展海外III期临床试验。
斯微生物成立于2016年，是国内较早开展mRNA药物研发生产的平台型企业。斯微生物的特点在于其mRNA合成平台和脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA），目前该公司有多项在研产品，包括mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物等。
2022年2月12日，其研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，在澳大利亚取得了正式伦理批件，宣告正式进入海外注册临床I期阶段。
蓝鹊生物成立于2019年4月，专注于mRNA药物早期创新研究，在上海江湾、美国休斯顿均设有实验室。公司RNApeutics平台是一步式自动mRNA药物开发平台，该平台利用公司自身生产的mRNA核心原料进行筛选和优化，保证mRNA药物开发每一生产链都只需极低的成本。RNApeutics平台使蓝鹊生物有能力扩大自身生产规模，并确保生产的mRNA质量达到临床前和临床研究的GMP级别。
目前蓝鹊生物与复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队对新冠病毒mRNA疫苗展开研究，项目处于临床前阶段。
瑞吉生物成立于2019年，是国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司，研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。
目前瑞吉生正在开发9种预防性mRNA疫苗，进行7项I期研究。值得一提的是，瑞科生物正在开发一款临床前阶段mRNA新冠肺炎候选疫苗R520A，该疫苗专门针对奥密克戎变体。预计今年上半年冻干剂型mRNA新冠疫苗将递交临床申请。
参考文献：
[1] A Guide to Nucleic Acid Vaccines in the Prevention and Treatment of Infectious Diseases and Cancers: From Basic Principles to Current Applications. Furong Qin, Fan Xia, Hongli Chen et al. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021.
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珠海宝锐生物科技有限公司成立于2012年，专注于核酸断试诊剂核心原料领域，是珠海市独角兽种子企业、广东省专精特新企业、国家高新技术企业。成功研制了多个系列的高品质分子诊断用酶和配套试剂，已得到众多国内知名企业和研究机构的认可，并广泛应用在诊断试剂的研发和生产中。同时，宝锐大力投入mRNA疫苗原料、NGS建库试剂、数字PCR扩增试剂、STR多重检测试剂等多项研究，相关新品陆续上市。
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